O exercício aeróbio promove efeitos benéficos na prevenção e tratamento de doenças como hipertensão arterial, aterosclerose, insuficiência venosa e doença arterial periférica. Os receptores β-adrenérgicos estão presentes em várias células. No sistema cardiovascular, promovem inotropismo e cronotropismo positivo cardíaco e relaxamento vascular. Embora os efeitos do exercício tenham sido investigados em receptores cardíacos, estudos focados nos vasos são escassos e controversos. Esta revisão abordará os efeitos do exercício físico sobre os receptores β-adrenérgicos vasculares em modelos animais e humanos e os mecanismos celulares envolvidos na resposta relaxante. Em geral, os estudos mostram resultantes conflitantes, onde observam diminuição, aumento ou nenhum efeito do exercício físico sobre a resposta relaxante. Assim, os efeitos do exercício na sensibilidade β-adrenérgica vascular merecem maior atenção, e os resultados mostram que a área de fisiopatologia vascular é um campo aberto para a descoberta de novos compostos e avanços na prática clínica.
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Os receptores adrenérgicos também estão implicados na atividade vascular. A estimulação dos receptores α e β em resposta à exposição aos seus agonistas promove constrição ou relaxamento de artérias e veias. A produção de NO pelas células endoteliais é, em parte, mediada pela ativação dos receptores β-adrenérgicos14. No entanto, pouco se sabe sobre o papel dos receptores β-adrenérgicos em vasos e a influência do exercício físico sobre esses receptores em indivíduos saudáveis ou acometidos por diferentes estados patológicos, como aterosclerose, hipertensão arterial e diabetes melito.
Portanto, essa revisão abordará a participação dos receptores β-adrenérgicos no relaxamento vascular, o efeito do exercício físico sobre essa resposta e os mecanismos moleculares envolvidos. O estudo dos receptores β-adrenérgicos oferece um campo interessante na área de fisiologia vascular, que poderá abrir novas perspectivas na prevenção e/ou terapêutica das patologias vasculares de diferentes etiologias.
Os vasos arteriais, usualmente, possuem três camadas: a camada íntima, que está em contato com os elementos do sangue e é essencialmente constituída por células endoteliais; a camada média, composta de células musculares lisas; e a camada adventícia, composta de tecido conjuntivo fibroso, que reveste a parte externa do vaso. A célula muscular lisa é comumente encontrada na forma de fuso com maior diâmetro na região do núcleo. O retículo sarcoplasmático, menos desenvolvido quando comparado aos retículos de outros tipos de células musculares, está em intima associação com a membrana plasmática, o que explica seu envolvimento nos mecanismos de sinalização de Ca2+ e na contração muscular. A ativação dessa cascata bioquímica de contração da musculatura lisa vascular dá-se pela ligação de agentes contráteis, como noradrenalina, fenilefrina e endotelina com receptores de membrana específicos presentes na célula muscular. Esses receptores, por sua vez, ativam uma proteína chamada proteína G, que estimula a enzima fosfolipase C, presente na membrana celular, que catalisa a formação de segundos mensageiros, a partir de fosfolípides de membrana gerando o inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) e o diacilglicerol (DAG). O IP3 liga-se aos seus receptores localizados no retículo sarcoplasmático, liberando para o citosol o íon Ca2+ contido nessa organela. A molécula de DAG ativa uma proteína denominada proteína kinase C (PKC), que, por sua vez, fosforila proteínas ligadas ao canal para cálcio do tipo L, favorecendo o influxo de Ca2+ extracelular para o meio intracelular. Esses dois mensageiros produzem a elevação de Ca2+, acarretando a interação actina-miosina e produzindo a contração da musculatura lisa vascular15.
O relaxamento da musculatura lisa vascular é desencadeado por diferentes agentes produzidos pelas células endoteliais, entre eles a prostaciclina, o fator hiperpolarizante derivado do endotélio (EDHF) e o NO. O NO é considerado o mais potente vasodilatador produzido pelo endotélio, e o controle de sua produção está diretamente relacionado a diversas patologias, como hipertensão arterial, aterosclerose e doença arterial coronária16. Diversos mediadores e neurotransmissores podem promover a liberação do NO pelas células endoteliais, como a acetilcolina, a bradicinina e a noradrenalina, através de ativação dos seus receptores específicos.
Os receptores adrenérgicos foram inicialmente divididos em duas grandes categorias, α e β. Posteriormente, eles foram subdivididos em subtipos α1, α2, β1, β2 e β3 pelo uso de antagonistas seletivos e sequenciamento dos aminoácidos que participam de suas estruturas protéicas. Os receptores a-adrenérgicos são ainda subdivididos em α1A, α1B, α1D,α2Aα2B e α2C19-21.
Os receptores β-adrenérgicos estão presentes em diferentes células, atuando em uma variedade de funções, entre elas modulação da liberação de hormônios, controle metabólico e regulação cardiovascular. A estimulação dos receptores β-adrenérgicos, em ilhotas de Langerhans, promove aumento na glicemia em humanos, de modo que agonistas β2-adrenérgicos são utilizados no tratamento da hipoglicemia22,23. Nos adipócitos, tem sido demonstrado que os receptores β3 atuam na liberação de leptina24. Além disso, o balanço entre lipogênese e lipólise está associado à estimulação de receptores α e β-adrenérgicos, respectivamente25.
Particularmente, no sistema cardiovascular, os receptores β-adrenérgicos promovem cronotropismo e inotropismo positivo cardíaco (aumento da frequência cardíaca e da força de contração, respectivamente) e vasodilatação. Essas ações são desencadeadas pela ligação das catecolaminas (adrenalina e noradrenalina, liberadas das fibras autonômicas) aos diferentes subtipos de receptores β-adrenérgicos presentes nas células musculares cardíacas e nos vasos sanguíneos. Atualmente, são reconhecidos pelo menos três subtipos de receptores β-adrenérgicos, denominados β1, β2 e β3. Os receptores β1 e β2 foram os primeiros a serem classificados, a partir da utilização de agonistas e antagonistas seletivos26. Os receptores β3-adrenérgicos foram primeiramente descritos em adipócitos27 e, posteriormente, foi demonstrado sua presença em tecido cardíaco, mediando cronotropismo28, e também em vasos, promovendo vasodilatação14. A classificação dos receptores β3-adrenérgicos foi possível através da síntese de agonistas seletivos, como o BRL 37344 e o CL 31624329,30. A existência de um quarto receptor β-adrenérgico, denominado β4, que mediaria a captação muscular de glicose e cronotropismo e inotropismo cardíaco em humanos e ratos, foi proposto por vários autores31-33. Entretanto, outros estudos relatam que os receptores β1 podem se apresentar com um estado conformacional alterado, no qual perdem afinidade aos seus ligantes específicos e passam a ter afinidade para outros agonistas, que ativam receptores β3 e também receptores β4, como o agonista CGP-1217734-38. Assim, a existência do receptor adrenérgico β4 ainda permanece em aberto.
A afinidade e a eficácia das drogas β-adrenérgicas também podem variar em função do estado conformacional dos receptores e seus sistemas de acoplamento com as proteínas e segundos mensageiros presentes dentro das células que compõem os tecidos39,40. A densidade dos receptores β-adrenérgicos também varia muito entre as diferentes células e tecidos e de acordo com a espécie estudada41-44.
Os primeiros trabalhos estudando leitos vasculares mostraram a existência de dois subtipos de receptores β-adrenérgicos, β1 e β2, em diferentes artérias e veias. Observou-se que a resposta vasodilatadora era mediada predominantemente pelos receptores β2-adrenérgicos em comparação aos receptores do subtipo β1, sendo a ordem de potência da adrenalina > noradrenalina > fenilefrina45-47, embora essa classificação de potência não se aplique a todos os leitos vasculares5. Alguns estudos mostram que os receptores β1-adrenérgicos também promovem vasodilatação48,49, enquanto que outros trabalhos mostram que os receptores do subtipo β3 participam da resposta vasodilatadora em artérias de diversas espécies, como as coronárias de humanos14,50, a aorta de ratos51 e as artérias pulmonares de cães52-54. Em aorta de ratos, foi demonstrado que algumas respostas relaxantes parecem ser mediadas por uma população de receptores atípicos (supostamente os β4), através da utilização de agonistas/antagonistas convencionais que estimulam os subtipos de receptores β1, β2 e β355-57. Por outro lado, outros trabalhos não confirmaram a participação nem dos receptores β3-adrenérgicos nem desse receptor atípico (β4) nessa preparação58,59. Em artérias mesentéricas de rato, o receptor β4-adrenérgico também parece estar presente60, mas esses dados não foram confirmados em estudo posterior nessas mesmas artérias48. 2ff7e9595c
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